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Città potente e antica (Servio la presenta come una delle città etrusche più antiche), Chiusi, avendo occupato una posizione strategica, fu fondamentale ai fini commerciali e aveva la fortuna di inserirsi in un territorio fertile in grado di offrire prodotti assai ricercati come i fichi, l'olivo e la vite.
Chiusi riuscì dunque a urbanizzarsi senza grosse difficoltà, forte della propria ricchezza, arrivando a essere uno dei centri più rilevanti della dodecapoli etrusca soprattutto all'epoca in cui primeggiava Porsenna. Partecipò attivamente alla guerra etrusco-romana e, sconfitti gli Etruschi, seguì le sorti dell'Etruria che fu romanizzata mantenendo però le proprie leggi.
Mantenne un grande prestigio anche nei secoli successivi al punto che fu contesa in epoca medioevale dai Goti e dai Bizantini; i Longobardi fecero sì che Chiusi divenisse un ducato longobardo, oggetto delle mire dei Franchi. Fu poi il momento della dominazione carolingia durante la quale il territorio fu Gastaldato governato da un funzionario detto Gastaldo.
A partire dal decimo secolo non mancarono le lotte tra Chiusi e le città limitrofe che desideravano ingrandirsi a danno di Chiusi: furono in particolare Orvieto e Perugia a rappresentare i nemici maggiori (con quest'ultima le lotte erano mirate al controllo sul Trasimeno).
Dall'undicesimo al dodicesimo secolo Chiusi continuò a vivere un periodo di grande prosperità: ma a causa della malaria e in seguito alla morte di Enrico VI, Imperatore del Sacro Impero Germanico, la città si indebolì e fu conquistata da Orvieto. Fu successivamente inglobata a Siena.
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